欧美与中国GMP的深层次差异在哪儿?

<p>&nbsp;</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 欧美GMP与中国GMP的差异不在于GMP原文上的差异,主要在法律意识和学问观念上的差异或理解与实行上的差异。中国人多认为GMP 的关键是硬件(技术和设备),欧美人认为GMP 关键是App(程序和管理)。如果中国企业与欧美企业合作工作,中方期待美方专家是来引导工作的,但欧美带来的却是原则和建议;欧美方最初的评价结果往往是中方连最基础的管理工作都没有做好。欧美专家在中国完成审计之后会说:“他们不懂GMP”。这里的“不懂”,不是指不了解法律条文,而是不理解如何实行这些法律条文。一方面固然有中国与欧美GMP 水平的差异,另一方面则更主要是一种学问冲突。学问冲突并非不可调和,在良好处理的情况下反而有可能成为一种管理资源。</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;中国制剂生产企业经常问的一个问题是:“为什么印度的药企可以进入美国,中国就那么难?”印度很长时间都是英联邦国家,语言、观念和行为习惯上和美国相互接受的障碍比较少。中国制药企业要进入美国市场,应该更多地访问美国,更多地使用英语,了解管理、学问和法律上的异同。</p><p>下面通过二个方面来说明这种差异。</p><p>1.1 对程序的敬重上</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 中国制药企业人员和美国审计人员看如何达到FDA cGMP 符合性往往有不同看法。国内人员总是担心硬件达不到要求,怕机器不够先进;而美国审计人员最受不了的是书面程序和书面证据的贫乏,认为硬件不是主要问题,控制才是最关键的。在FDA 眼里,企业内部的程序(SOP)就是企业内部的法律。二者之间有非常相似的地方:以确定程序起草和审批;在适用范围内必须得到遵守;如果出现违反情况,必须得到纠正。但在中国制药企业内部经常出现无程序可依的情况。以偏差处理SOP 为例,这是质量文件体系的一个灵魂文件。很多国内企业的偏差处理SOP以原因调查为开始,以交给质量保证(QA)经理决定为终点,之后QA 经理便无程序可依,每次都“摸着石头过河”。事实上偏差处理对产品或工艺的影响无外乎五种情况:放行、未获得更多数据前不放行、拒绝、变更程序、返工。企业应当在SOP 中规定每种情况的前提条件和处理程序;如果成立委员会的话,应当规定委员会的组成和规则;并且应当明确规定要调查有无前例,以避免重复性偏差的发生。</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 中国制药企业在程序上的弱势与中国传统学问中“法治”观念的薄弱有相当联系。事实上中国制药企业都有良好的意愿做好药,但缺乏有力的制度以保证良好的结果,很大程度上还处于一种“人治”的状态。邓小平1978 年提出的法制改革目标“有法可依,有法必依,执法必严,违法必究”,用在制药企业内部改善SOP 系统,仍是有相当的引导意义。另外中国制药企业在改善SOP 系统时经常碰到的一个问题是FDA期待一个什么样的文件系统。事实上FD&amp;C Act 已经回答了这个问题。企业内部的SOP 系统是继承FD&amp;C Act、FDAcGMP 和各种指南文件的要求、结合企业内部的具体实践而产生的规范文件。FD&amp;C Act 本身的基本要求是明确的责任和详细的指引。简陋的SOP 是FDA 所不能接受的。另外,实际操作必须与SOP 相符合,FDA检查员会在现场观察操作人员是否按照SOP 操作;换句话说,SOP 也必须是实际可行的。</p><p>1.2 对证据的敬重上</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 这是目前中国制药企业忽视的另一个关键方面,主要体现为记录简陋、缺失和随意处理。FDA 对于验证的定义摘录如下:“Establishing documented evidence … that a specific process will consistently produce a product… (提供书面证据….证明工艺能够一致地生产产品)”。在这里,“证据”是一个非常严肃的法律术语。证据的特征是客观性、特异性、直接相关性,并且被法律和司法部门承认,不违反“利益冲突”的原则。按照美国的证据法律,企业内部的商业记录是企业赖以做出决定的依据,是法律承认的证据。制药企业生产活动的所有记录,包括生产记录、检测记录、培训记录、验证记录、校验记录等等,是其最终放行产品的依据,应当严肃地作为证据对待。FDA 对药品审批和现场检查,同样是建立在审核证据的基础之上。</p><p>中国制药企业往往忽视证据,主要表现为记录简陋、缺失和随意处理。或者没有记录,或者记录不够具体,或者记录随意涂改,或者记录保存疏忽、混乱。也有相当多的企业记录不真实等现。关键活动均应留存记录;应当让所有人员明白记录上签名的法律意义;重要的记录应当双人复核、QA 检查;应当建立良好的记录保存程序;记录的内容应与活动直接相关,避免出现重复而无意义的记录。 <br/>中美GMP在立法的差异</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 在中国,GMP的法律地位在《中华人民共和国药品管理法》内确立;在美国,GMP 的法律地位在《联邦食品、药品和化妆品管理法》(FD&amp;C Act)中规定。同时,两国都在法律上确定了药典的法律地位。中国药监局发布GMP后,还发布了GMP检查条款、《验证指南》以及各种通知和意见。美国FDA则是不断更新各种指南文件,引导企业如何达到GMP符合性。</p><p>大家必须注意到中国和美国的法律体系是不一样的。中国法律属于大陆法系,也称为成文法,最大特点是法官主要依据成文法律进行判决。美国法律属于英美法系,也称为案例法,最大特点是上级法院的判例对下级法院的审判有引导意义。也就是说,美国的法官在某种程度上有“造法”的功能,美国法律历史上非常有名的Miranda v Arizona 案例(由此产生了“米兰达宣言”)就是这一特点的鲜明反映。</p><p>法律体系的巨大不同也反映在法规的实行过程中。中国的GMP 检查员进行现场检查时,依据的是GMP、GMP 检查条款、中国药典和药监局发布的各种通知和意见,有时还参照《药品生产验证指南(2003 版)》。检查员一般按照成文规定进行操作。美国的GMP 特意在前面加了一个“c”,即“current”,意指FDA 的标准在不断地提高。FDA达到这种不断更新的状态,一方面是通过不断地更新指南文件;另一方面,FDA 检查员的角色,类似于法官的角色,检查员这一次现场检查的结论,会对下一次现场检查有引导意义。不断出现的质量事故和不良反应,也为检查员提高检查标准提供了客观依据。FDA cGMP 的这种特点,源于其法律和学问根源,往往很难被习惯了成文法的中国企业接受,也意味着仅仅阅读法规和指南文件很难达到FDA cGMP 符合性,还需要了解最近FDA检查的趋势。所以海正药业需要成立质量法规部来完成下列工作。第一,研究欧美新出台或修订的各种法规或药典变化;第二,研究FDA或欧盟最近对同样制剂类型企业的检查有没有出现新的要求和趋势。</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;药品GMP认证的检查员管理体系</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 欧盟药品GMP的检查以严格的质量管理体系为基础,在保证其科学性、系统性和完整性以及运行的有效性上发挥了很大的作用。检查机构质量管理体系的建立和运行是药品GMP检查互认的必须条件,也是达成互认前的检查评估工作的重点。</p><p>PIC/S基于药品认证互认的目的,专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求。具体概括如下:</p><p>(1)建立了检查员管理的系列规定,详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。</p><p>(2)建立了检查的文件体系,以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程(SOP)明确描述,包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理(发放、吊销及撤回)、证书、文件管理、计划和处理上诉等。</p><p>(3)对于检查记录有详细的书写要求,且与检查活动相关的记录至少应保仔3个完整的检查周期或者6年。</p><p>(4)有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查,至少每年一次或两年一次;而对于新批准许可持有者的检查则更频繁,直到检查员确认生产企业符合要求。</p><p>(5)制定了检查质量手册。其中对质量方针/GMP检查的法律地位/检查活动中的道德准则和行为规范/组织结构(管理部门、机构设置、职权范围及程序规则)/检查员(姓名、资质、经历和职责范围)/检查员培训/检查机构的职责和报告结构的框架图以及负责检查机构的人员职能分工简图/检查程序文件/对许可持有者关于许可证的发放、吊销和撤回的推荐方法/检查中所用到的外聘机构的名单以及对其能力进行评估的详细程序/上诉处理程序/内部质量审核等均有详细规定。</p><p>(6)制订了关于保密性方面的工作人员守则。要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。</p><p>(7)建立了GMP检查机构内部审核和定期评审制度,以确保其运行符合良好质量管理体系的要求。制订了预防和补救措施程序,在质量体系运行中或实施检查过程中发生错误时,可根据该程序进行预防和补救。规定了内部审核的授权、审核内容与频度、审核规范、报告和补救措施等。</p><p>国际药品GMP的主要特点</p><p>美国的CGMP属联邦法规。为了更好地体现法规的要求,使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改,CGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。FDA在制订GMP过程中,遵循三项基本原则:(1)普遍的适用性:基本上适用于所有药品;(2)足够的灵活性:在根据CGMP做出完整判断的同时,鼓励创新;(3)内容的明晰性:条款阐述清楚、明确,足以使人理解规范的要求。</p><p>FDA制订了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南,作为法规配套文件和具体实行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单,400多个指南。反映出FDA对药品GMP管理的系统性。FDA管理体系的基本特点为:垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。</p><p>FDA正在构想2l世纪的CGMP理念,即“把质量建造到产品中去”(Building Quality into Product)。如工艺过程分析技术(PAT:Process Analytical Techniques),就是以风险评估为手段、以质量的设计和制造为目标,得出产品是否符合质量要求的结论。</p><p>4.1 鼓励创新、与时俱进的内涵</p><p>国外药品GMP共同认为:遵循药品GMP是最低要求,符合药品GMP并不是一个静止不变的状态,它不仅要求药品生产企业清楚现行的常规,而且还要清楚必须持续的创新,在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。如FDA 引用Current一词描述药品GMP的动态管理思想和理念。Current可理解为“与时俱进的”,不仅要求企业跟上管理和科学技术的发展,还要在药品生产过程中的各环节善于创新,不断调整和提高企业的实施标准。FDA就是采用指南拉动的模式,贯彻动态管理的基本思想,将药品GMP检查、评估看作是促进企业不断进步和创新的重要手段。</p><p>由于许多企业的工艺及工艺控制对竞争对手来说是商业秘密,通过生产企业联合会或独立的第三方很难发现并确定企业非公开的技术创新。FDA是唯一能接触到美国的每一个生产企业设备、设施和记录的机构,因此,美国国会授权给FDA, 由FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新,发现并推广实践中的好萌芽,将它编写成指南文件。指南文件不具有CGMP的法定地位,其制订和修订不需要通过复杂的法规程序。然而,它又及时体现了科学技术的进步,体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求,成为药品生产企业实际的实行标准。另外, 由于指南文件不具有法律地位,从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。</p><p>FDA在制订实行标准时,权衡了多方面的因素,既考虑了鼓励创新,又考虑了新管理要求的实效,以及给整个社会经济带来的影响。CGMP指南文件的内容通常根据以下三个原则来确定:</p><p>(1)可行性(企业可以实行)</p><p>(2)先进性(有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度)</p><p>(3)经济性(具有适当的性价比,即实施时,不得造成花费过大、负担过重、收益甚微,甚至根本没有质量和安全方面回报的状况)</p><p>4.2 在遵循规范的同时,注重过程的控制与结果</p><p>WHO GMP指出:“应当将本指南下述各条款看作通用性指南原则,所提到的方法和手段可作适当调整,以适应具体情况的特殊需要,但应验证所采用方法和手段对质量保证的有效性及适用性”。</p><p>FDA在阐述CGMP指南文件时指出:“指南文件对企业和FDA无法定的约束作用。它们体现FDA对某一专题最新的一些观点。只要符合相关法令和规定,FDA允许企业采用其它的方法和手段。如果企业或个人采用的方法与指南中的不同,FDA愿意与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。FDA鼓励企业在这类方法、手段与FDA讨论后再付之实践,以避免资源的浪费”。由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况,因此,在实施过程中,在严格监督管理的同时,主张企业与管理部门沟通,重视过程的控制与实际结果,力戒死板,避免管得过死,避免资源的浪费。例如,当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥,是否在一定条件下允许生产最终灭菌产品的问题,应从工艺过程及控制进行风险分析,然后作出在何种条件下允许或不允许的结论。在这类问题上,企业与主管部门的沟通是至关重要的。</p><p>4.3 强化药品安全有效的前期控制,注册批准前进行现场检查</p><p>欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度,其现场检查具有以下特定目的:</p><p>(1)对企业是否符合药品GMP要求进行评估,尤其是对环境、质量管理、人员、设施和设备情况进行评估;</p><p>(2)对产品生产(批准前生产批次)中所采用的程序和控制进行评估,以确定它们是否与申请材料相一致;</p><p>(3)审查注册申请中所提交的生产和检验资料是否准确、完整,批准前生产批次的各种条件与工艺验证方案中采用的各种条件是否一致;</p><p>(4)采集样品,以便对申请中的检验方法进行验证或确认已验证的结果。</p><p>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 药品注册批准前的GMP现场检查,其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只负责审核上报的注册资料,将资料审核中的问题通知GMP检查员,由检查员进行现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。</p><p>药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展,体现了药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念,新药研发的后期通过注册审批,走向市场,这一环节的控制是用药安全的重要保障,实施批准前的GMP现场检查,从一个侧面体现了全面质量管理的基本思想。 <br/></p><p>&nbsp;</p>


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